З безперервним розвитком технологій молекулярної біології зв’язок між генними мутаціями, дефектами та захворюваннями набуває все більш глибокого розуміння.Нуклеїнові кислоти привернули велику увагу через їх великий потенціал для застосування в діагностиці та лікуванні захворювань.Препарати нуклеїнової кислоти – це штучно синтезовані фрагменти ДНК або РНК, що виконують функції лікування захворювань.Такі препарати можуть безпосередньо впливати на цільові гени, що викликають захворювання, або цільові мРНК, що викликають захворювання, і відіграють роль у лікуванні захворювань на генному рівні.У порівнянні з традиційними маломолекулярними ліками та препаратами з антитілами препарати нуклеїнової кислоти можуть регулювати експресію хвороботворних генів від кореня та мають характеристики «лікування симптомів та лікування першопричини».Препарати нуклеїнових кислот також мають очевидні переваги, такі як висока ефективність, низька токсичність і висока специфічність.Відколи в 1998 році було випущено перший препарат нуклеїнової кислоти фомівірсен натрію, багато препаратів нуклеїнової кислоти було схвалено для клінічного лікування.

Препарати нуклеїнової кислоти, які зараз представлені на світовому ринку, в основному включають антисмислову нуклеїнову кислоту (ASO), малу інтерферуючу РНК (siRNA) і аптамери нуклеїнової кислоти.За винятком аптамерів нуклеїнових кислот (які можуть перевищувати 30 нуклеотидів), препарати нуклеїнових кислот зазвичай є олігонуклеотидами, що складаються з 12-30 нуклеотидів, також відомі як олігонуклеотидні препарати.Крім того, міРНК, рибозими та дезоксирибозими також показали велике значення розвитку в лікуванні різних захворювань.Препарати нуклеїнових кислот сьогодні стали одним із найперспективніших напрямів досліджень і розвитку біомедицини.

Приклади затверджених препаратів нуклеїнових кислот

Антисмислова нуклеїнова кислота

Антисмислова технологія — це нова технологія розробки лікарських засобів, заснована на принципі базової комплементації Уотсона-Кріка з використанням специфічних комплементарних фрагментів ДНК або РНК, штучно синтезованих або синтезованих організмом, для спеціального регулювання експресії цільових генів.Антисмислова нуклеїнова кислота має послідовність основ, комплементарну цільовій РНК, і може специфічно зв’язуватися з нею.Антисмислові нуклеїнові кислоти зазвичай включають антисмислову ДНК, антисмислову РНК і рибозими.Серед них, завдяки характеристикам високої стабільності та низької вартості антисмислової ДНК, антисмислова ДНК займає домінуюче положення в поточних дослідженнях і застосуванні препаратів антисмислової нуклеїнової кислоти.

Фомівірсен натрію (торгова назва Vitravene) був розроблений Ionis Novartis.У серпні 1998 року FDA схвалив його для лікування цитомегаловірусного ретиніту у пацієнтів з ослабленим імунітетом (в основному хворих на СНІД), ставши першим препаратом нуклеїнової кислоти, випущеним на ринок.Фомівірсен пригнічує часткову експресію білка ЦМВ шляхом зв’язування зі специфічною мРНК (IE2), таким чином регулюючи експресію вірусних генів для досягнення терапевтичних ефектів.Однак через появу високоефективної антиретровірусної терапії, яка значно зменшила кількість пацієнтів, у 2002 і 2006 роках Novartis скасувала дозвіл на ринок препаратів Fomivirsen в Європі та США відповідно, і продукт був призупинений з ринку.

Міпомерсен натрію (торгова назва Kynamro) — препарат АСО, розроблений французькою компанією Genzyme.У січні 2013 року FDA схвалив його для лікування гомозиготної сімейної гіперхолестеринемії.Mipomersen інгібує експресію білка APOB-100 (аполіпопротеїн) шляхом зв'язування з APOB-100MRNA, тим самим значно зменшуючи ліпопротеїновий холестеїн з низькою щільністю та інші показники, але через побічні ефекти, такі як токсичність печінки, 13 грудня 2012 року в одному і тій же денній, ЕМА відхилила заявку на продаж препарату.

У вересні 2016 року Eteplirsen (торгова назва Exon 51), розроблений Sarepta для лікування м’язової дистрофії Дюшенна (МДД), був схвалений FDA.Пацієнти з МДД не можуть нормально експресувати функціональний антиатрофічний білок через мутації в гені МДД в ​​організмі.Етеплірсен специфічно зв’язується з екзоном 51 пре-інформаційної РНК (пре-мРНК) білка, видаляє екзон 51 і відновлює деякі наступні гени. Нормальна експресія, транскрипція та трансляція з отриманням частини дистрофіну для досягнення терапевтичного ефекту.

Нузінерсен — це препарат ASO, розроблений компанією Spinraza для лікування спінальної м’язової атрофії, який був схвалений FDA 23 грудня 2016 року. У 2018 році Inotesen, розроблений Tegsedi для лікування спадкового транстиретинового амілоїдозу у дорослих, був схвалений FDA.У 2019 році Golodirsen, розроблений Sarepta для лікування м’язової дистрофії Дюшенна, був схвалений FDA.Він має той самий механізм дії, що й Eteplirsen, і місцем його дії стає екзон 53. У тому ж році Volanesorsen, спільно розроблений Ionisand Akcea для лікування сімейної гіперхіломікронемії, був схвалений Європейським агентством з лікарських засобів (EMA).Воланесорсен регулює метаболізм тригліцеридів, пригнічуючи вироблення аполіпопротеїну C-Ⅲ, але він також має побічний ефект зниження рівня тромбоцитів.

Дефібротид — це суміш олігонуклеотидів із властивостями плазміну, розроблена Jazz.Він містить 90% одноланцюгової ДНК і 10% дволанцюгової ДНК.Він був схвалений EMA у 2013 році, а згодом схвалений FDA для лікування важких печінкових вен.Оклюзійна хвороба.Дефібротид може підвищувати активність плазміну, посилювати активатор плазміногену, сприяти підвищенню регуляції тромбомодуліну та зменшувати експресію фактора фон Віллебранда та інгібіторів активатора плазміногену для досягнення терапевтичних ефектів

siRNA     

siRNA - це невеликий фрагмент РНК певної довжини та послідовності, що утворюється шляхом розрізання цільової РНК.Ці siRNA можуть специфічно індукувати деградацію цільової мРНК і досягати ефекту глушіння генів.Порівняно з хімічними маломолекулярними препаратами, ефект глушіння генів препаратів siRNA має високу специфічність і ефективність.

11 серпня 2018 року FDA схвалила та офіційно запустила перший препарат siRNA patisiran (торгова назва Onpattro).Це одна з головних віх в історії розвитку технології РНК-інтерференції.Patisiran був спільно розроблений Alnylam і Genzyme, дочірньою компанією Sanofi.Це препарат siRNA для лікування спадкового тироксин-опосередкованого амілоїдозу.У 2019 році гівосіран (торгова назва Givlaari) був схвалений FDA як другий препарат siRNA для лікування гострої печінкової порфірії у дорослих.У 2020 році компанія Alnylam розробила основний препарат I типу для лікування дітей і дорослих.Lumasiran з високою оксалурією був схвалений FDA.У грудні 2020 року Inclisiran, спільно розроблений Novartis і Alnylam для лікування гіперхолестеринемії або змішаної дисліпідемії у дорослих, був схвалений EMA.

Аптамер

Аптамери нуклеїнових кислот - це олігонуклеотиди, які можуть зв'язуватися з різними цільовими молекулами, такими як невеликі органічні молекули, ДНК, РНК, поліпептиди або білки з високою спорідненістю та специфічністю.Порівняно з антитілами аптамери нуклеїнових кислот мають характеристики простого синтезу, нижчої вартості та широкого спектру цілей, а також мають ширший потенціал для застосування ліків у діагностиці, лікуванні та профілактиці захворювань.

Пегаптаніб є першим аптамерним препаратом нуклеїнової кислоти, розробленим Valeant для лікування вологої вікової макулярної дегенерації та був схвалений FDA у 2004 році. Згодом він був схвалений EMA та PMDA у січні 2006 та липні 2008 року та вийшов на ринок.Пегаптаніб пригнічує ангіогенез завдяки поєднанню просторової структури та фактора росту ендотелію судин для досягнення терапевтичних ефектів.З тих пір він зіткнувся з конкуренцією з боку аналогічних препаратів Lucentis, і його частка на ринку значно впала.

Препарати нуклеїнових кислот стали гарячою точкою на ринку клінічних ліків і нових ліків завдяки їхньому чудовому лікувальному ефекту та короткому циклу розробки.Як препарат, що розвивається, він стикається з проблемами, водночас відкриваючи можливості.Завдяки своїм екзогенним характеристикам специфічність, стабільність і ефективна доставка нуклеїнових кислот стали основними критеріями для оцінки того, чи можуть олігонуклеотиди стати високоефективними препаратами нуклеїнових кислот.Нецільовий ефект завжди був ключовим моментом препаратів нуклеїнових кислот, який не можна ігнорувати.Однак препарати нуклеїнової кислоти можуть впливати на експресію генів, що викликають захворювання, починаючи з кореня, і можуть досягати специфічності послідовності на рівні однієї основи, що має характеристики «лікування першопричини та лікування симптомів».З огляду на мінливість все більшої кількості захворювань, тільки генетичне лікування може досягти стійких результатів.З безперервним удосконаленням, удосконаленням і прогресом відповідних технологій лікарські засоби на основі нуклеїнових кислот, представлені антисмисловими нуклеїновими кислотами, siRNA і аптамерами нуклеїнових кислот, безсумнівно, почнуть нову хвилю в лікуванні захворювань і фармацевтичній промисловості.

Rпосилання:

[1] Лю Шаоцзінь, Фен Сюецзяо, Ван Цзюньшу, Сяо Чженцян, Чен Піншен.Аналіз ринку препаратів нуклеїнових кислот у моїй країні та контрзаходи [J].Китайський журнал біологічної інженерії, 2021, 41(07): 99-109.

[2] Чень Веньфей, У Фухуа, Чжан Чжижун, Сунь Сюнь.Прогрес досліджень у фармакології лікарських засобів нуклеїнових кислот, що продаються [J].Китайський фармацевтичний журнал, 2020, 51(12): 1487-1496.

[3] Ван Цзюнь, Ван Лань, Лу Цзячжень, Хуан Чжень.Аналіз ефективності та наукового прогресу лікарських засобів нуклеїнових кислот, що продаються [J].Китайський журнал нових ліків, 2019, 28(18): 2217-2224.

Про автора: Ша Луо, співробітник досліджень і розробок китайської медицини, зараз працює у великій вітчизняній компанії з дослідження та розробки ліків і займається дослідженнями та розробкою нових китайських ліків.

Супутні товари:

Набір Cell Direct RT-qPCR