Джерело: Medical Micro
Після спалаху COVID-19 дві мРНК-вакцини були швидко схвалені для продажу, що привернуло більше уваги до розробки препаратів нуклеїнових кислот.В останні роки низка препаратів нуклеїнових кислот, які мають потенціал стати популярними препаратами, опублікувала клінічні дані, що охоплюють серцеві та метаболічні захворювання, захворювання печінки та низку рідкісних захворювань.Очікується, що препарати на основі нуклеїнових кислот стануть наступними ліками з малими молекулами та антитілами.Третій за величиною вид наркотиків.
Категорія препаратів нуклеїнових кислот
Нуклеїнова кислота — це біологічна макромолекулярна сполука, яка утворюється в результаті полімеризації багатьох нуклеотидів, і є однією з основних речовин життя.Препарати нуклеїнової кислоти – це різноманітні олігорибонуклеотиди (РНК) або олігодезоксирибонуклеотиди (ДНК) з різними функціями, які можуть безпосередньо впливати на хвороботворні цільові гени або цільові мРНК для лікування захворювань на генному рівні Роль.
▲Процес синтезу від ДНК до РНК до білка (Джерело зображення: bing)
На даний момент основні препарати нуклеїнових кислот включають антисмислову нуклеїнову кислоту (ASO), малу інтерферуючу РНК (siRNA), мікроРНК (miRNA), малу активуючу РНК (saRNA), матричну РНК (mRNA), аптамер і рибозим., Препарати, кон’юговані з антитілами та нуклеїновими кислотами (ARC) тощо.
На додаток до мРНК, дослідженням і розробкам інших препаратів нуклеїнових кислот також приділялося більше уваги в останні роки.У 2018 році було схвалено перший у світі препарат siRNA (Patisiran), і це був перший препарат нуклеїнової кислоти, який використовує систему доставки LNP.В останні роки швидкість ринку препаратів нуклеїнових кислот також прискорилася.Тільки в 2018-2020 роках є 4 препарати siRNA, три препарати ASO були схвалені (FDA та EMA).Крім того, аптамер, мікроРНК та інші галузі також мають багато препаратів на клінічній стадії.
Переваги та проблеми препаратів нуклеїнових кислот
Починаючи з 1980-х років, дослідження та розробка нових ліків на основі мішеней поступово розширювалися, і було відкрито велику кількість нових ліків;Традиційні маломолекулярні хімічні ліки та препарати з антитілами справляють фармакологічні ефекти шляхом зв’язування з цільовими білками.Цільовими білками можуть бути ферменти, рецептори, іонні канали тощо.
Незважаючи на те, що низькомолекулярні ліки мають такі переваги, як легке виробництво, пероральне введення, кращі фармакокінетичні властивості та легке проходження через клітинні мембрани, на їх розвиток впливає здатність мішені до ліків (а також те, чи має цільовий білок відповідну структуру та розмір кишені)., Глибина, полярність тощо);згідно зі статтею в Nature2018, лише 3000 із ~20 000 білків, закодованих у геномі людини, можуть бути ліками, і лише для 700 розроблені відповідні ліки (в основному дрібномолекулярні хімікати).
Найбільша перевага препаратів на основі нуклеїнових кислот полягає в тому, що різні ліки можна розробити лише шляхом зміни послідовності основ нуклеїнової кислоти.У порівнянні з препаратами, які працюють на традиційному рівні білка, процес його розробки простий, ефективний і біологічно специфічний;порівняно з лікуванням на рівні геномної ДНК, препарати нуклеїнової кислоти не мають ризику інтеграції генів і є більш гнучкими під час лікування.Прийом ліків можна припинити, коли лікування не потрібне.
Препарати нуклеїнових кислот мають очевидні переваги, такі як висока специфічність, висока ефективність і довгостроковий ефект.Однак, маючи багато переваг і прискорений розвиток, препарати нуклеїнових кислот також стикаються з різними проблемами.
Одним з них є модифікація РНК для підвищення стабільності препаратів нуклеїнових кислот і зниження імуногенності.
Другий — розробка носіїв для забезпечення стабільності РНК під час процесу перенесення нуклеїнової кислоти та препаратів нуклеїнової кислоти для досягнення клітин-мішеней/органів-мішеней;
Третє – вдосконалення системи доставки ліків.Як удосконалити систему доставки ліків, щоб досягти того самого ефекту з низькими дозами.
Хімічна модифікація препаратів нуклеїнових кислот
Препаратам екзогенної нуклеїнової кислоти необхідно подолати численні перешкоди, щоб потрапити в організм і відіграти певну роль.Ці перешкоди також викликали труднощі в розробці препаратів нуклеїнових кислот.Проте з розвитком нових технологій деякі проблеми вже вдалося вирішити шляхом хімічної модифікації.І прорив у технології системи доставки відіграв важливу роль у розробці препаратів нуклеїнових кислот.
Хімічна модифікація може посилити здатність препаратів РНК протистояти деградації ендогенними ендонуклеазами та екзонуклеазами та значно підвищити ефективність ліків.Для ліків siRNA хімічна модифікація також може підвищити селективність їх антисмислових ланцюгів, щоб зменшити нецільову активність RNAi, і змінити фізичні та хімічні властивості для підвищення можливостей доставки.
1. Хімічна модифікація цукру
На ранній стадії розробки ліків на основі нуклеїнових кислот багато сполук нуклеїнових кислот виявляли хорошу біологічну активність in vitro, але їх активність in vivo була значно знижена або повністю втрачена.Основна причина полягає в тому, що немодифіковані нуклеїнові кислоти легко розщеплюються ферментами або іншими ендогенними речовинами в організмі.Хімічна модифікація цукру в основному включає модифікацію гідроксилу (2'OH) цукру у 2-положенні до метокси (2'OMe), фтору (F) або (2'MOE).Ці модифікації можуть успішно збільшити активність і вибірковість, зменшити нецільові ефекти та зменшити побічні ефекти.
▲Хімічна модифікація цукру (джерело зображення: посилання 4)
2. Модифікація скелета фосфорною кислотою
Найбільш часто використовуваною хімічною модифікацією фосфатного остова є фосфоротіоат, тобто немістковий кисень у фосфатному остові нуклеотиду замінюється на сірку (PS-модифікація).Модифікація PS може протистояти деградації нуклеаз і посилювати взаємодію препаратів нуклеїнових кислот і білків плазми.Зв’язуюча здатність зменшує швидкість ниркового кліренсу та збільшує період напіввиведення.
▲Трансформація фосфоротіоату (джерело зображення: посилання 4)
Хоча PS може знижувати спорідненість нуклеїнових кислот і генів-мішеней, модифікація PS є більш гідрофобною та стабільною, тому вона все ще є важливою модифікацією для втручання в малі нуклеїнові кислоти та антисмислові нуклеїнові кислоти.
3. Модифікація п'ятичленного кільця рибози
Модифікація п’ятичленного кільця рибози називається хімічною модифікацією третього покоління, включаючи зв’язані нуклеїновими кислотами нуклеїнові кислоти BNA, пептидну нуклеїнову кислоту PNA, фосфородиамід-морфоліно-олігонуклеотид PMO, ці модифікації можуть додатково підвищити стійкість препаратів нуклеїнових кислот до нуклеаз, покращену афінність і специфічність тощо.
4. Інші хімічні модифікації
У відповідь на різні потреби лікарських засобів нуклеїнових кислот дослідники зазвичай вносять модифікації та трансформації основ і нуклеотидних ланцюгів для підвищення стабільності лікарських засобів нуклеїнових кислот.
Поки що всі ліки, спрямовані на РНК, схвалені FDA, є хімічно модифікованими аналогами РНК, що підтверджує корисність хімічної модифікації.Одноланцюгові олігонуклеотиди для певних категорій хімічної модифікації відрізняються лише послідовністю, але всі вони мають схожі фізичні та хімічні властивості, а отже, мають спільні фармакокінетичні та біологічні властивості.
Доставка та введення препаратів нуклеїнових кислот
Препарати нуклеїнової кислоти, які залежать виключно від хімічної модифікації, все ще легко швидко розкладаються в кровообігу, їм непросто накопичуватися в цільових тканинах і їм нелегко ефективно проникати через мембрану клітини-мішені, щоб досягти місця дії в цитоплазмі.Тому потрібна потужність системи доставки.
В даний час лікарські вектори нуклеїнових кислот в основному поділяються на вірусні та невірусні вектори.Перший включає аденовірус-асоційований вірус (AAV), лентивірус, аденовірус і ретровірус тощо. До них належать носії ліпідів, везикули тощо.З точки зору лікарських засобів, які продаються на ринку, вірусні вектори та носії ліпідів є більш зрілими у доставці препаратів мРНК, тоді як ліки з малими нуклеїновими кислотами використовують більше носіїв або технологічних платформ, таких як ліпосоми або GalNAc.
На сьогоднішній день більшість нуклеотидних терапій, включаючи майже всі схвалені препарати нуклеїнових кислот, застосовувалися локально, наприклад, в очі, спинний мозок і печінку.Нуклеотиди зазвичай є великими гідрофільними поліаніонами, і ця властивість означає, що вони не можуть легко проходити через плазматичну мембрану.У той же час терапевтичні препарати на основі олігонуклеотидів зазвичай не можуть подолати гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ), тому доставка до центральної нервової системи (ЦНС) є наступним викликом для препаратів нуклеїнових кислот.
Варто зазначити, що дизайн послідовності нуклеїнової кислоти та модифікація нуклеїнової кислоти наразі знаходяться в центрі уваги дослідників у цій галузі.Для хімічної модифікації, хімічно модифікованої нуклеїнової кислоти, дизайну або вдосконалення неприродної послідовності нуклеїнової кислоти, композиції нуклеїнової кислоти, конструювання вектора, методів синтезу нуклеїнової кислоти тощо. Технічні предмети, як правило, патентуються.
Візьмемо як приклад новий коронавірус.Оскільки його РНК є речовиною, яка існує в природі в природній формі, сама «РНК нового коронавірусу» не може бути запатентована.Але якщо науковець вперше виділяє або виділяє невідомі в техніці РНК або фрагменти з нового коронавірусу і застосовує це (наприклад, перетворює на вакцину), то і нуклеїнова кислота, і вакцина можуть отримати патентні права відповідно до закону.Крім того, штучно синтезовані молекули нуклеїнових кислот у дослідженнях нового коронавірусу, такі як праймери, зонди, sgRNA, вектори тощо, є об’єктами, що підлягають патентуванню.
Заключні зауваження
На відміну від механізму традиційних маломолекулярних хімічних препаратів і препаратів з антитілами, препарати на основі нуклеїнових кислот можуть розширити відкриття ліків на генетичному рівні до білків.Можна передбачити, що з безперервним розширенням показань і безперервним удосконаленням технологій доставки та модифікації препарати нуклеїнової кислоти популяризуватимуть більше хворих пацієнтів і справді стануть ще одним класом вибухонебезпечних продуктів після низькомолекулярних хімічних препаратів і препаратів з антитілами.
Довідкові матеріали:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve-004-in-amiotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotemporal-dementia/
3. Лю Сі, Сунь Фанг, Тао Цічан;Майстер мудрості.«Аналіз патентоспроможності препаратів нуклеїнових кислот»
4. CICC: препарати нуклеїнових кислот, час настав
Супутні товари:
Набір Animal Tissue Direct PCR
Час публікації: 24 вересня 2021 р
