Нещодавно три препарати для генної терапії були схвалені для продажу, а саме: (1) 21 липня 2022 р. PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT) оголосила, що її генна терапія AAV Upstaza™ була схвалена Європейською комісією. Це перша продана на ринку генна терапія, яка безпосередньо вводиться в мозок (див. попередні статті: Ще одна віха в генній терапії | Перша в світі генна терапія AAV, яка безпосередньо вводиться в мозок). мозок схвалено для маркетингу).(2) 17 серпня 2022 року Управління з контролю за продуктами й ліками США (FDA) схвалило генну терапію Zynteglo від Bluebird Bio (betibeglogene autotemcel, beti-cel) для лікування бета-таласемії.Схвалення терапії в Сполучених Штатах, безсумнівно, є «допомогою в снігу» для Bluebird Bio, яка переживає фінансову кризу.(3) 24 серпня 2022 року компанія BioMarin Pharmaceutical (BioMarin) оголосила, що Європейська комісія схвалила умовний продаж ROCTAVIAN™ (valoctocogene roxaparvovec), генної терапії гемофілії А, для лікування пацієнтів без інгібіторів фактора FVIII і негативних антитіл до AAV5 у дорослих пацієнтів із важкою формою гемофілії А (див. попередню статтю: Важка! Гемофілія BioMarin). lia Генна терапія, схвалена для продажу).Наразі 41 препарат для генної терапії схвалено для продажу в усьому світі.

Ген є основною генетичною одиницею, яка контролює ознаки.За винятком генів деяких вірусів, які складаються з РНК, гени більшості організмів складаються з ДНК.Більшість захворювань організму спричинені взаємодією між генами та навколишнім середовищем, і багато захворювань можна вилікувати або по суті полегшити за допомогою генної терапії.Генна терапія вважається революцією в галузі медицини та фармації.Широкі препарати для генної терапії включають препарати на основі ДНК-модифікованих препаратів ДНК (такі як препарати для генної терапії in vivo на основі вірусного вектора, препарати для генної терапії in vitro, препарати з оголеними плазмідами тощо) і препарати РНК (такі як антисмислові олігонуклеотидні препарати, препарати siRNA та генна терапія мРНК тощо);Вузько визначені препарати для генної терапії в основному включають препарати плазмідної ДНК, препарати для генної терапії на основі вірусних векторів, препарати для генної терапії на основі бактеріальних векторів, системи редагування генів і препарати для клітинної терапії, генетично модифіковані in vitro.Після багатьох років звивистого розвитку препарати генної терапії досягли надихаючих клінічних результатів.(за винятком ДНК-вакцин і мРНК-вакцин), 41 препарат генної терапії схвалено для продажу у світі.Із запуском продуктів і швидким розвитком технологій генної терапії генна терапія ось-ось почне період швидкого розвитку.

Класифікація генної терапії (Джерело зображення: Biological Jingwei)

У цій статті перераховано 41 метод генної терапії, схвалений для продажу (за винятком ДНК-вакцин і мРНК-вакцин).

1. Генна терапія in vitro

(1) Стрімвелис

Компанія: Розроблено GlaxoSmithKline (GSK).

Час виходу на ринок: схвалено Європейським Союзом у травні 2016 року.

Показання: Для лікування тяжкого комбінованого імунодефіциту (ТКІД).

Примітки: Загальний процес цієї терапії полягає в тому, щоб спочатку отримати власні гемопоетичні стовбурові клітини пацієнта, розмножити та культивувати їх in vitro, а потім за допомогою ретровірусу ввести копію функціонального гена ADA (аденозиндезамінази) у його гемопоетичні стовбурові клітини та, нарешті, перенести модифіковані гемопоетичні стовбурові клітини.Гемопоетичні стовбурові клітини вливаються назад в організм.Клінічні результати показали, що 3-річна виживаність пацієнтів з ADA-SCID, які отримували Strimvelis, становила 100%.

(2) Залмоксис

Компанія: Виробник MolMed, Італія.

Час виходу на ринок: отримано умовний дозвіл на продаж у ЄС у 2016 році.

Показання: Застосовується для допоміжної терапії імунної системи пацієнтів після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

Примітки: Zalmoxis — це алогенна імунотерапія геном самогубства Т-клітин, модифікована ретровірусним вектором.Суїцидні гени 1NGFR і HSV-TK Mut2 дозволяють людям будь-коли використовувати ганцикловір для знищення Т-клітин, які викликають несприятливі імунні відповіді, запобігання подальшому погіршенню РТПХ, яке може виникнути, і відновлення імунної функції у пацієнтів з гаплоідентичним HSCT після операції Escort.

(3) Інвосса-К

Компанія: Розроблено компанією TissueGene (KolonTissueGene).

Час виходу на ринок: схвалено для лістингу в Південній Кореї в липні 2017 року.

Показання: для лікування дегенеративного артриту колінного суглоба.

Примітки: Invossa-K - це алогенна клітинна генна терапія за участю хондроцитів людини.Алогенні клітини генетично модифіковані in vitro, і модифіковані клітини можуть експресувати та секретувати трансформуючий фактор росту β1 (TGF-β1) після внутрішньосуглобової ін’єкції.β1), тим самим покращуючи симптоми остеоартриту.Клінічні результати показують, що Invossa-K може значно полегшити артрит колінного суглоба.У 2019 році південнокорейський регуляторний орган з лікарських засобів відкликав ліцензію через те, що виробник неправильно позначив використовувані інгредієнти.

(4) Зінтегло

Компанія: Розроблено американською компанією bluebird bio (біо блуберд).

Час виходу на ринок: схвалено Європейським Союзом у 2019 році та схвалено FDA у серпні 2022 року.

Показання: Для лікування трансфузійнозалежної β-таласемії.

Примітки: Zynteglo — це лентивірусна генна терапія in vitro, яка використовує лентивірусний вектор для введення функціональної копії нормального гена β-глобіну (ген βA-T87Q-глобіну) у гемопоетичні стовбурові клітини, видалені у пацієнтів., а потім ввести ці генетично модифіковані аутологічні гемопоетичні стовбурові клітини назад у пацієнта.Коли пацієнт має нормальний ген βA-T87Q-глобіну, він може виробляти нормальний білок HbAT87Q, який може ефективно зменшити або усунути потребу в переливанні крові.Це одноразова терапія, призначена для заміни довічних переливань крові та довічного прийому ліків для пацієнтів віком від 12 років.

(5) Скайсона

Компанія: Розроблено американською компанією bluebird bio (біо блуберд).

Час виходу на ринок: схвалено ЄС для продажу в липні 2021 року.

Показання: Для лікування ранньої церебральної адренолейкодистрофії (CALD).

Примітки: Генна терапія Skysona — єдина одноразова генна терапія, схвалена для лікування ранньої церебральної адренолейкодистрофії (CALD).Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D) — це лентивірусна гематопоетична стовбурова клітина in vitro для генної терапії Lenti-D.Загальний процес терапії полягає в наступному: аутологічні гемопоетичні стовбурові клітини забираються у пацієнта, модифікуються in vitro лентивірусом, що несе людський ген ABCD1, а потім вводяться назад пацієнту.Для лікування пацієнтів віком до 18 років з мутацією гена ABCD1 та CALD.

(6) Кімрія

Компанія: Розробник Novartis.

Час виходу на ринок: схвалено FDA у серпні 2017 року.

Показання: Лікування В-клітинного гострого лімфобластного лейкозу (ГЛЛ) і рецидивуючого та рефрактерного ДЛБКЛ.

Примітки: Kymriah — це лентивірусний препарат для генної терапії in vitro, перша в світі схвалена терапія CAR-T, націлена на CD19 і використовує костимулюючий фактор 4-1BB.Ціна становить 475 000 доларів у США та 313 000 доларів у Японії.

(7) Yescarta

Компанія: розроблено Kite Pharma, дочірньою компанією Gilead.

Час виходу на ринок: схвалено FDA у жовтні 2017 року.

Показання: Для лікування рецидивуючої або рефрактерної великоклітинної В-лімфоми.

Примітки: Yescarta — це ретровірусна генна терапія in vitro.Це друга терапія CAR-T, схвалена в світі.Він націлений на CD19 і використовує костимулюючий фактор CD28.Ціна в США становить 373 000 доларів.

(8) Текарт

Компанія: Розроблено Gilead (GILD).

Час виходу на ринок: схвалено FDA у липні 2020 року.

Показання: при рецидиві або рефрактерній мантійно-клітинній лімфомі.

Примітки: Tecartus — це аутологічна CAR-T-клітинна терапія, націлена на CD19, і це третя терапія CAR-T, схвалена для продажу у світі.

(9) Бреянці

Компанія: Розроблено Bristol-Myers Squibb (BMS).

Час виходу на ринок: схвалено FDA у лютому 2021 року.

Показання: рецидив або рефрактерна (R/R) великоклітинна В-клітинна лімфома (LBCL).

Примітки: Breyanzi — це генна терапія in vitro на основі лентивірусу та четверта терапія CAR-T, схвалена для продажу у світі, націлена на CD19.Схвалення Breyanzi є важливою віхою для Bristol-Myers Squibb у сфері клітинної імунотерапії, яку Bristol-Myers придбала, придбавши Celgene за 74 мільярди доларів у 2019 році.

(10) Абекма

Компанія: Спільно розроблено Bristol-Myers Squibb (BMS) і bluebird bio.

Час виходу на ринок: схвалено FDA у березні 2021 року.

Показання: рецидив або рефрактерна множинна мієлома.

Примітки: Abecma — це генна терапія in vitro на основі лентивірусу, перша в світі терапія клітинами CAR-T, націлена на BCMA, і п’ята терапія CAR-T, схвалена FDA.Принцип дії препарату полягає в експресії химерного рецептора BCMA на аутологічних Т-клітинах пацієнта через опосередковану лентивірусом генетичну модифікацію in vitro.Перед інфузією препарату клітинного гена пацієнт отримав дві сполуки циклофосфаміду та флударабіну для попереднього лікування.Лікування для видалення немодифікованих Т-клітин у пацієнта, а потім інфузії модифікованих Т-клітин назад у тіло пацієнта для пошуку та знищення ракових клітин, що експресують BCMA.

(11) Лібмелді

Компанія: Розроблено Orchard Therapeutics.

Час виходу на ринок: схвалено Європейським Союзом для лістингу в грудні 2020 року.

Показання: Для лікування метахроматичної лейкодистрофії (МЛД).

Примітки: Libmeldy — це генна терапія, заснована на лентивірусній in vitro модифікації гена аутологічних клітин CD34+.Клінічні дані показують, що одноразова внутрішньовенна інфузія Libmeldy є ефективною для зміни перебігу МЛД із раннім початком та важких рухових і когнітивних порушень у нелікованих пацієнтів того ж віку.

(12) Бенода

Компанія: розроблено WuXi Junuo.

Час виходу на ринок: Офіційно схвалено NMPA у вересні 2021 року.

Показання: Лікування рецидивуючої або рефрактерної великоклітинної В-клітинної лімфоми (r/r LBCL) у дорослих пацієнтів після другої лінії або системної терапії.

Примітки: Benoda — це генна терапія проти CD19 CAR-T, а також основний продукт WuXi Junuo.Це другий продукт CAR-T, схвалений у Китаї, за винятком великоклітинної В-клітинної лімфоми з рецидивом/резистентністю.Крім того, WuXi Junuo також планує розробити ін’єкцію Ruiki Orenza для лікування різних інших показань, включаючи фолікулярну лімфому (FL), мантійно-клітинну лімфому (MCL), хронічну лімфоцитарну лейкемію (CLL), дифузну великоклітинну В-клітинну лімфому другої лінії (DLBCL) і гострий лімфобластний лейкоз (ALL).

(13) ЦАРВИКТИ

Компанія: перший схвалений продукт Legend Bio.

Час виходу на ринок: схвалено FDA у лютому 2022 року.

Показання: Лікування рецидивуючої або резистентної множинної мієломи (R/R MM).

Примітки: CARVYKTI (ciltacabtagene autoleucel, відомий як Cilta-cel) — це імунна генна терапія CAR-T-клітин із двома однодоменними антитілами, націленими на антиген дозрівання В-клітин (BCMA).Дані показують, що CARVYKTI продемонстрував загальний рівень відповіді до 98% у пацієнтів з рецидивом або рефрактерною множинною мієломою, які отримували чотири або більше попередніх терапій, включаючи інгібітори протеасом, імуномодулятори та анти-CD38 моноклональні антитіла.

2. Генна терапія in vivo на основі вірусних векторів

(1) Gendicine/знову народжений

Компанія: Розроблено Shenzhen Saibainuo Company.

Час виходу на ринок: схвалено для лістингу в Китаї в 2003 році.

Показання: Для лікування плоскоклітинного раку голови та шиї.

Примітки: ін’єкція рекомбінантного аденовірусу p53 людини Gendicine/Jinshengsheng — це препарат для генної терапії вектора аденовірусу з незалежними правами інтелектуальної власності, що належить Shenzhen Saibainuo Company.Препарат складається з нормального людського гена-супресора пухлин p53 і штучно модифікованого рекомбінантного реплікаційно-дефіцитного аденовірусу людини типу 5 складається з аденовірусу людини типу 5. Перший є основною структурою препарату для здійснення протипухлинної дії, а останній в основному діє як носій.Аденовірусний вектор переносить терапевтичний ген р53 у клітину-мішень і експресує ген супресора пухлини р53 у клітині-мішені.Продукт може посилювати регуляцію різних протиракових генів і знижувати активність різних онкогенів, тим самим посилюючи протипухлинний ефект організму та досягаючи мети знищення пухлин.

(2) Рігвір

Компанія: Розроблено латвійською компанією Latima.

Час виходу на ринок: схвалено в Латвії в 2004 році.

Показання: Для лікування меланоми.

Примітки: Rigvir — це генна терапія, заснована на генномодифікованому векторі ентеровірусу ECHO-7, який використовується в Латвії, Естонії, Польщі, Вірменії, Білорусі та інших країнах, а також реєструється в EMA Європейського Союзу..Клінічні випадки за останні десять років довели, що онколітичний вірус Rigvir є безпечним і ефективним і може підвищити виживаність пацієнтів з меланомою в 4-6 разів.Крім того, терапія також підходить для багатьох інших видів раку, включаючи колоректальний рак, рак підшлункової залози, рак сечового міхура.рак, рак нирки, рак простати, рак легенів, рак матки, лімфосаркома та ін.

(3) Oncorine/Ankerui

Компанія: Розроблено Shanghai Sunway Biotechnology Co., Ltd.

Час виходу на ринок: схвалено для лістингу в Китаї в 2005 році.

Показання: Лікування пухлин голови та шиї, раку печінки, раку підшлункової залози, раку шийки матки та інших онкологічних захворювань.

Примітки: Oncorine — це продукт генної терапії онколітичних вірусів, що використовує аденовірус як вектор.Отриманий онколітичний аденовірус може специфічно реплікуватися в пухлинах з відсутністю або аномальним геном p53, викликаючи лізис пухлинних клітин, тим самим вбиваючи пухлинні клітини.не пошкоджуючи нормальні клітини.Клінічні результати показують, що Anke Rui має добру безпеку та ефективність для різноманітних злоякісних пухлин.

(4) Глібера

Компанія: Розроблено uniQure.

Час виходу на ринок: схвалено в Європі в 2012 році.

Показання: Лікування дефіциту ліпопротеїнліпази (LPLD) з важкими або рецидивуючими епізодами панкреатиту, незважаючи на дієту з суворим обмеженням жирів.

Примітки: Glybera (alipogene tiparvovec) — це препарат для генної терапії на основі AAV як вектора.Ця терапія використовує AAV як вектор для перенесення терапевтичного гена LPL у м’язові клітини, щоб відповідні клітини могли виробляти певну кількість ліпопротеїнліпази. Це відіграє роль у полегшенні захворювання, і ця терапія ефективна протягом тривалого часу після одного введення (ефект може тривати багато років).Лікарський засіб було виключено з біржі в 2017 році, і причини його виключення можуть бути пов'язані з двома факторами: занадто висока ціна та обмежений ринковий попит.Середня вартість однієї обробки препаратом досягає 1 мільйона доларів США, і наразі його придбав і використав лише один пацієнт.Хоча медична страхова компанія відшкодувала йому 900 000 доларів США, це теж великий тягар для страхової компанії.Крім того, показання до препарату є надто рідкісними, з рівнем захворюваності приблизно 1 на 1 мільйон і високим рівнем помилкових діагнозів.

(5) Імлігічний

Компанія: Розроблено Amgen.

Час виходу на ринок: у 2015 році його було схвалено для лістингу в США та Європейському Союзі.

Показання: лікування утворень меланоми, які неможливо повністю видалити хірургічним шляхом.

Примітки: Imlygic — це генетично модифікований (видалення його фрагментів генів ICP34.5 та ICP47 та введення гена GM-CSF фактора стимуляції колоній гранулоцитів-макрофагів людини у вірус) ослабленого онколітичного вірусу простого герпесу типу 1 (HSV-1), перша генна терапія онколітичних вірусів, затверджена FDA.Спосіб введення - ін'єкція всередину ураження.Пряме введення в ушкодження меланоми може спричинити розрив пухлинних клітин і вивільнення антигенів пухлинного походження та GM-CSF для стимулювання протипухлинної імунної відповіді.

(6) Люкстурна

Компанія: Розроблено Spark Therapeutics, дочірньою компанією Roche.

Час виходу на ринок: схвалено FDA у 2017 році, а потім схвалено для продажу в Європі в 2018 році.

Показання: для лікування дітей і дорослих із втратою зору внаслідок мутації подвійної копії гена RPE65, але з достатньою кількістю життєздатних клітин сітківки.

Примітки: Luxturna — це генна терапія на основі AAV, яка вводиться шляхом субретинальної ін’єкції.Генна терапія використовує AAV2 як носій для введення функціональної копії нормального гена RPE65 у клітини сітківки пацієнта, щоб відповідні клітини експресували нормальний білок RPE65 для компенсації дефекту білка RPE65 пацієнта, тим самим покращуючи зір пацієнта.

(7) Зольгенсма

Компанія: розроблено AveXis, дочірньою компанією Novartis.

Час виходу на ринок: схвалено FDA у травні 2019 року.

Показання: Лікування спінальної м'язової атрофії (Spinal Muscular Atrophy, SMA) пацієнтів віком до 2 років.

Примітки: Zolgensma — це генна терапія, заснована на векторі AAV.Цей препарат є єдиним у світі одноразовим планом лікування спінальної м’язової атрофії, дозволеним для продажу.сторінки, це віха прогресу.Ця генна терапія використовує вектор scAAV9 для введення нормального гена SMN1 пацієнтам за допомогою внутрішньовенної інфузії, продукуючи нормальний білок SMN1, тим самим покращуючи функцію уражених клітин, таких як рухові нейрони.Навпаки, препарати SMA Spinraza та Evrysdi вимагають повторних доз протягом тривалого періоду часу, причому Spinraza вводиться у вигляді спинномозкової ін’єкції кожні чотири місяці, а Evrysdi – щоденний пероральний препарат.

(8) Делітакт

Компанія: розроблено компанією Daiichi Sankyo Company Limited (TYO: 4568).

Час виходу на ринок: Умовне схвалення від Міністерства охорони здоров’я, праці та соціального забезпечення Японії (MHLW) у червні 2021 року.

Показання: Для лікування злоякісної гліоми.

Примітки: Delytact є четвертим продуктом генної терапії онколітичних вірусів, схваленим у всьому світі, і першим препаратом, схваленим для лікування злоякісної гліоми.Delytact — це генно-інженерний онколітичний вірус простого герпесу типу 1 (HSV-1), розроблений доктором Тодо та його колегами.Delytact вводить додаткову делеційну мутацію в геном G207 ВПГ-1 другого покоління, посилюючи його селективну реплікацію в ракових клітинах і індукцію протипухлинної імунної відповіді, зберігаючи при цьому високий профіль безпеки.Delytact — це перший онколітичний ВПГ-1 третього покоління, який зараз проходить клінічну оцінку.Схвалення Delytact в Японії ґрунтувалося на клінічних дослідженнях Фази 2 з однією групою.У пацієнтів із рецидивною гліобластомою Delytact відповідав первинній кінцевій точці однорічної виживаності, і результати показали, що Delytact ефективніший, ніж G207.Сильна реплікація і більш висока протипухлинна активність.Це ефективно на моделях солідних пухлин, включаючи пухлини молочної залози, передміхурової залози, шванноми, назофарингеальні, гепатоцелюлярні, колоректальні, злоякісні пухлини оболонки периферичних нервів і рак щитовидної залози.

(9) Upstaza

Компанія: Розроблено PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT).

Час виходу на ринок: схвалено ЄС у липні 2022 року.

Показання: при дефіциті декарбоксилази ароматичних L-амінокислот (AADC), дозволено для лікування пацієнтів віком від 18 місяців.

Примітки: Upstaza™ (eladocagene exuparvovec) — це генна терапія in vivo, яка використовує аденоасоційований вірус типу 2 (AAV2) як вектор.Пацієнт захворів через мутацію в гені, що кодує фермент AADC.AAV2 несе здоровий ген, що кодує фермент AADC.Терапевтичний ефект досягається у вигляді генетичної компенсації.Теоретично одноразова доза діє протягом тривалого часу.Це перша продана генна терапія, яка вводиться безпосередньо в мозок.Дозвіл на продаж поширюється на всі 27 держав-членів ЄС, а також на Ісландію, Норвегію та Ліхтенштейн.

(9) Роктавіан

Компанія: Розроблено BioMarin Pharmaceutical (BioMarin).

Час виходу на ринок: схвалено ЄС у серпні 2022 року.

Показання: для лікування дорослих пацієнтів з тяжкою формою гемофілії А без пригнічення фактора FVIII в анамнезі та негативних антитіл до AAV5.

Примітки: Roctavian (valoctocogene roxaparvovec) використовує AAV5 як вектор і використовує специфічний для печінки людини промотор HLP для стимулювання експресії восьмого фактора згортання крові людини (FVIII) з видаленим доменом B.Рішення Європейської комісії про схвалення маркетингу валоктокогену роксапарвовеку базується на загальних даних програми клінічної розробки препарату.Серед них фаза III клінічного випробування GENEr8-1 показала, що порівняно з даними за рік перед зарахуванням після одноразової інфузії валоктокогену роксапарвовеку суб’єкти мали значно нижчу річну частоту кровотеч (ABR), менш часте використання білкових препаратів рекомбінантного фактора VIII (F8) або значне підвищення активності F8 у крові організму.Через 4 тижні лікування суб’єктами щорічне використання F8 і ABR, які потребували лікування, зменшилися на 99% і 84% відповідно, статистично значуща різниця (p<0,001).Профіль безпеки був сприятливим, у жодного суб’єкта не спостерігалося інгібування фактора F8, злоякісних новоутворень або тромботичних побічних ефектів, а також не повідомлялося про серйозні побічні ефекти (SAE), пов’язані з лікуванням.

3. Препарати малих нуклеїнових кислот

(1) Вітравен

Компанія: Спільно розроблено Ionis Pharma (раніше Isis Pharma) і Novartis.

Час виходу на ринок: схвалено FDA та ЄС EMA у 1998 та 1999 роках.

Показання: Для лікування цитомегаловірусного ретиніту у ВІЛ-позитивних пацієнтів.

Примітки: Vitravene є антисмисловим олігонуклеотидним препаратом і першим олігонуклеотидним препаратом, схваленим для продажу у світі.На початку ринку ринковий попит на препарати проти цитомегаловірусу був дуже актуальним;потім завдяки розвитку високоактивної антиретровірусної терапії кількість випадків цитомегаловірусу різко впала.У зв'язку з низьким ринковим попитом препарат був випущений в 2002 і 2006 рр. Вихід з виробництва в країнах ЄС і США.

(2) Макуген

Компанія: Спільно розроблено Pfizer і Eyetech.

Час виходу на ринок: схвалено для лістингу в Сполучених Штатах у 2004 році.

Показання: Для лікування неоваскулярної вікової дегенерації жовтої плями.

Примітки: Macugen — це пегільований модифікований олігонуклеотидний препарат, здатний націлюватися на фактор росту ендотелію судин (Ізоформа VEGF165) і зв’язуватися з ним, і вводиться шляхом інтравітреальної ін’єкції.

(3) Дефітеліо

Компанія: Розроблено Jazz.

Час виходу на ринок: схвалено Європейським Союзом у 2013 році та схвалено FDA у березні 2016 року.

Показання: для лікування оклюзійного захворювання печінкових венул, пов’язаного з нирковою або легеневою дисфункцією після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

Примітки: Дефітеліо є олігонуклеотидним препаратом, сумішшю олігонуклеотидів із властивостями плазміну.Він був відкликаний у 2009 році з комерційних причин.

(4) Кінамро

Компанія: Спільно розроблено Ionis Pharma та Kastle.

Час виходу на ринок: схвалено в Сполучених Штатах як орфанний препарат у 2013 році.

Показання: для допоміжного лікування гомозиготної сімейної гіперхолестеринемії.

Примітки: Kynamro — це антисмисловий олігонуклеотидний препарат, антисмисловий олігонуклеотид, націлений на мРНК людського apo B-100.Кінамро вводять у дозі 200 мг підшкірно 1 раз на тиждень.

(5) Спінраза

Компанія: Розроблено Ionis Pharmaceuticals.

Час виходу на ринок: схвалено FDA у грудні 2016 року.

Показання: Для лікування спінальної м'язової атрофії (СМА).

Примітки: Спінраза (нусінерсен) є антисмисловим олігонуклеотидним препаратом.Спінраза може змінювати сплайсинг РНК гена SMN2 шляхом зв’язування з ділянкою сплайсингу екзону 7 SMN2, тим самим збільшуючи виробництво повністю функціонального білка SMN.У серпні 2016 року корпорація BIOGEN використала опціон на придбання глобальних прав Spinraza.Спінраза розпочала своє перше клінічне випробування на людях у 2011 році. Лише за 5 років у 2016 році вона була схвалена FDA, що свідчить про повне визнання FDA її ефективності.Препарат був схвалений для продажу в Китаї в квітні 2019 року. Весь цикл схвалення Spinraza в Китаї становить менше 6 місяців.Минуло 2 роки і 2 місяці з моменту вперше схвалення Spinraza в Сполучених Штатах.Такий блокбастер зарубіжних рідкісних захворювань новий препарат у Швидкість лістингу в Китаї вже дуже швидко.Це також пов’язано з «Повідомленням про випуск першого списку закордонних нових ліків, терміново необхідних для клінічних досліджень», виданим Центром оцінки лікарських засобів 1 листопада 2018 року, який було включено до першої партії з 40 ключових нових іноземних препаратів для прискореного огляду, і Spinraza потрапила в рейтинг.

(6) Exondys 51

Компанія: Розроблено AVI BioPharma (пізніше перейменована на Sarepta Therapeutics).

Час виходу на ринок: схвалено FDA у вересні 2016 року.

Показання: для лікування м’язової дистрофії Дюшенна (МДД) з мутацією гена МДД у гені пропуску екзона 51.

Примітки: Exondys 51 є антисмисловим олігонуклеотидним препаратом.Антисмисловий олігонуклеотид може зв’язуватися з позицією 51 екзону пре-мРНК гена DMD, що призводить до утворення зрілої мРНК.Ексцизія, таким чином частково коригуючи рамку зчитування мРНК, допомагає пацієнту синтезувати деякі функціональні форми дистрофіну, які коротші за нормальний білок, тим самим покращуючи симптоми пацієнта.

(7) Тегеді

Компанія: Розроблено Ionis Pharmaceuticals.

Час виходу на ринок: схвалено Європейським Союзом для продажу в липні 2018 року.

Показання: Для лікування спадкового транстиретинового амілоїдозу (hATTR).

Примітки: Tegsedi є антисмисловим олігонуклеотидним препаратом, спрямованим на мРНК транстиретину.Це перший у світі схвалений препарат для лікування hATTR.Спосіб введення - підшкірна ін'єкція.Препарат знижує вироблення білка ATTR, націлюючись на мРНК транстиретину (ATTR), і має хороше співвідношення користі та ризику при лікуванні ATTR.Ні стадія захворювання, ні наявність кардіоміопатії не мали значення.

(8) Onpattro

Компанія: Спільно розроблено Alnylam і Sanofi.

Час виходу на ринок: схвалено для лістингу в Сполучених Штатах у 2018 році.

Показання: Для лікування спадкового транстиретинового амілоїдозу (hATTR).

Примітки: Onpattro — це препарат siRNA, націлений на мРНК транстиретину, який зменшує вироблення білка ATTR у печінці та накопичення амілоїдних відкладень у периферичних нервах шляхом націлювання на мРНК транстиретину (ATTR)., тим самим покращуючи та полегшуючи симптоми захворювання.

(9) Гівлаарі

Компанія: Розроблено Alnylam Corporation.

Час виходу на ринок: схвалено FDA у листопаді 2019 року.

Показання: Для лікування гострої печінкової порфірії (ГПП) у дорослих.

Примітки: Givlaari — це препарат siRNA, другий препарат siRNA, схвалений для продажу після Onpattro.Препарат вводиться підшкірно і націлюється на мРНК для деградації білка ALAS1.Щомісячне лікування Гівлаарі може суттєво та наполегливо знизити рівень ALAS1 у печінці, таким чином знижуючи рівні нейротоксичної ALA та PBG до нормального діапазону, тим самим полегшуючи симптоми захворювання пацієнта.Дані показали, що у пацієнтів, які отримували Givlaari, кількість загострень хвороби зменшилася на 74% порівняно з групою плацебо.

(10) Вйондис53

Компанія: Розроблено Sarepta Therapeutics.

Час виходу на ринок: схвалено FDA у грудні 2019 року.

Показання: для лікування пацієнтів з МДД із мутацією сплайсингу в екзоні 53 гена дистрофіну.

Примітки: Vyondys 53 є антисмисловим олігонуклеотидним препаратом.Олігонуклеотидний препарат націлений на процес сплайсингу попередника мРНК дистрофіну.У непрямому процесі попередника мРНК дистрофіну зовнішній екзон 53 був частково зрощений, тобто відсутній на зрілій мРНК, і був розроблений для виробництва усіченого, але все ще функціонального білка дистрофіну, таким чином покращуючи працездатність пацієнтів.

(11) Вайлівра

Компанія: Розроблено Ionis Pharmaceuticals та її дочірньою компанією Akcea Therapeutics.

Час виходу на ринок: схвалено Європейським агентством з лікарських засобів (EMA) у травні 2019 року.

Показання: як допоміжна терапія до контрольованої дієти у дорослих пацієнтів із синдромом сімейної хіломікронемії (СХС).

Примітки: Waylivra — антисмисловий олігонуклеотидний препарат, який є першим у світі препаратом, схваленим для лікування ФКС.

(12) Leqvio

Компанія: Розробник Novartis.

Час виходу на ринок: схвалено ЄС у грудні 2020 року.

Показання: для лікування первинної гіперхолестеринемії у дорослих (гетерозиготної сімейної та несімейної) або змішаної дисліпідемії.

Примітки: Leqvio — це препарат siRNA, націлений на мРНК PCSK9.Це перша в світі терапія siRNA для зниження рівня холестерину (ЛПНЩ).Спосіб введення - підшкірна ін'єкція.Препарат працює шляхом інтерференції РНК, щоб знизити рівень білка PCSK9, який, у свою чергу, знижує рівень ХС-ЛПНЩ.Клінічні дані показують, що Leqvio може знизити рівень холестерину ЛПНЩ приблизно на 50% у пацієнтів, у яких рівень холестерину ЛПНЩ неможливо знизити до цільового рівня, незважаючи на максимальні переносимі дози статинів.

(13) Окслумо

Компанія: Розроблено Alnylam Pharmaceuticals.

Час виходу на ринок: схвалено ЄС у листопаді 2020 року.

Показання: Для лікування первинної гіпероксалурії 1 типу (PH1).

Примітки: Oxlumo — це препарат siRNA, спрямований на мРНК оксидази гідроксикислоти 1 (HAO1), який вводиться підшкірно.Препарат було розроблено з використанням останньої технології кон’югації Alnylam з покращеною стабілізаційною хімічною речовиною ESC-GalNAc, яка дозволяє підшкірно вводити siRNA з більшою наполегливістю та ефективністю.Препарат спрямований на деградацію або інгібування мРНК оксидази гідроксикислоти 1 (HAO1), знижує рівень гліколатоксидази в печінці, а потім споживає субстрат, необхідний для виробництва оксалату, і зменшує виробництво оксалату, щоб контролювати прогресування захворювання та покращувати симптоми захворювання у пацієнтів.

(14) Вільтепсо

Компанія: Розроблено NS Pharma, дочірньою компанією Nippon Shinyaku.

Час виходу на ринок: схвалено FDA у серпні 2020 року.

Показання: Для лікування м’язової дистрофії Дюшенна (МДД) з мутацією гена МДД у гені пропуску екзону 53.

Примітки: Вільтепсо є фосфородиамідним морфоліноолігонуклеотидним препаратом.Цей олігонуклеотидний препарат може зв’язуватися з позицією 53 екзону пре-мРНК гена DMD, що призводить до утворення зрілої мРНК.Екзон частково видаляється, таким чином частково коригується рамка зчитування мРНК, допомагаючи пацієнту синтезувати деякі функціональні форми дистрофіну, які коротші за звичайний білок, тим самим покращуючи симптоми пацієнта.

(15) Амвуттра (вутрісіран)

Компанія: Розроблено Alnylam Pharmaceuticals.

Час виходу на ринок: схвалено FDA у червні 2022 року.

Показання: Для лікування у дорослих спадкового транстиретинового амілоїдозу з полінейропатією (hATTR-PN).

Примітки: Amvuttra (Vutrisiran) — це препарат siRNA, націлений на мРНК транстиретину (ATTR), який вводиться шляхом підшкірної ін’єкції.Vutrisiran розроблено на основі платформи кон’югованої доставки Alnylam Enhanced Stabilization Chemistry (ESC)-GalNAc із підвищеною ефективністю та метаболічною стабільністю.Схвалення терапії ґрунтується на 9-місячних даних клінічного дослідження фази III (HELIOS-A), із загальними результатами, які показують, що терапія покращила симптоми hATTR-PN, причому більш ніж у 50% пацієнтів вдалося повернути або зупинити прогресування.

4. Інші препарати генної терапії

(1) Рексин-Г

Компанія: Розроблено Epeius Biotech.

Час виходу на ринок: схвалено Управлінням з контролю за продуктами й ліками Філіппін (BFAD) у 2005 році.

Показання: для лікування прогресуючих ракових захворювань, стійких до хіміотерапії.

Примітки: Rexin-G - це ін'єкція наночастинок, навантажених генами.Він вводить мутантний ген цикліну G1 у клітини-мішені через ретровірусний вектор для спеціального знищення солідних пухлин.Спосіб введення - внутрішньовенна інфузія.Як лікарський засіб, націлений на пухлину, який активно шукає та знищує метастатичні ракові клітини, він має певний вплив на пацієнтів, які неефективні проти інших ліків від раку, включно з біопрепаратами націленого дії.

(2) Неоваскулген

Компанія: Розроблено Інститутом стовбурових клітин людини.

Час лістингу: Схвалено для лістингу в Росії 7 грудня 2011 року, а потім включено в лістинг в Україні в 2013 році.

Показання: Для лікування захворювань периферичних артерій, включаючи тяжку ішемію кінцівок.

Примітки: Neovasculgen — це генна терапія на основі ДНК-плазмід, у якій ген фактора росту ендотелію судин (VEGF) 165 конструюється на плазмідному каркасі та вводиться пацієнтам.

(3) Collategene

Компанія: Спільно розроблено університетом Осаки та компаніями венчурного капіталу.

Час включення до списку: схвалено Міністерством охорони здоров’я, праці та соціального забезпечення Японії для включення до списку в серпні 2019 року.

Показання: Лікування тяжкої ішемії нижніх кінцівок.

Примітки: Collategene — це генна терапія на основі плазмід, перший японський препарат для генної терапії, вироблений AnGes.Основним компонентом цього препарату є оголена плазміда, що містить послідовність гена фактора росту гепатоцитів людини (HGF).Якщо препарат вводити в м’язи нижніх кінцівок, виражений HGF сприятиме утворенню нових кровоносних судин навколо закупорених кровоносних судин.Клінічні випробування підтвердили його ефективність у лікуванні виразки.

КІНЕЦЬ