Гени є основними генетичними одиницями, які контролюють ознаки.За винятком генів деяких вірусів, які складаються з РНК, гени більшості організмів складаються з ДНК..Більшість захворювань організмів викликані взаємодією між генами та навколишнім середовищем.Генна терапія може по суті вилікувати або полегшити багато захворювань.Генна терапія вважається революцією в галузі медицини та фармації.Ліки для генної терапії в широкому сенсі включають препарати на основі ДНК-модифікованої ДНК (такі як препарати для генної терапії in vivo на основі вірусних векторів, препарати для генної терапії in vitro, препарати з оголеними плазмідами тощо) і препарати РНК (такі як антисмислові олігонуклеотидні препарати, препарати siRNA та генна терапія мРНК тощо);у вузькому сенсі препарати для генної терапії в основному включають препарати плазмідної ДНК, препарати для генної терапії на основі вірусних векторів, препарати для генної терапії на основі бактеріальних векторів, системи редагування генів і препарати для клітинної терапії для модифікації генів in vitro.Після багатьох років звивистого розвитку препарати генної терапії досягли обнадійливих клінічних результатів.(Не враховуючи ДНК-вакцини та мРНК-вакцини) На даний момент у світі схвалено до продажу 45 препаратів генної терапії.Загалом 9 генних терапій було схвалено для продажу цього року, у тому числі 7 генних терапій, схвалених для продажу вперше цього року, а саме: CARVYKTI, Amvuttra, Upstaza, Roctavian, Hemgenix, Adstiladrin та Ebvallo (Примітка: інші два були схвалені в Сполучених Штатах цього року. Першою партією генних терапій, які будуть виведені на ринок, є: ① Zynteglo, який був схвалений FDA для маркетингу у Сполучених Штатах у серпні 2022 року та був схвалений для продажу Європейським Союзом у 2019 році; .) Із запуском все більшої кількості продуктів генної терапії та швидким розвитком технологій генної терапії генна терапія ось-ось почне період швидкого розвитку.

Класифікація генної терапії (Джерело зображення: Bio-Matrix)

У цій статті перераховано 45 методів генної терапії (за винятком ДНК-вакцин і мРНК-вакцин), які були схвалені для продажу.

1. Генна терапія in vitro

(1) Стрімвелис

Компанія: Розроблено GlaxoSmithKline (GSK).

Час виходу на ринок: було схвалено для продажу Європейським Союзом у травні 2016 року.

Показання: Для лікування тяжкого комбінованого імунодефіциту (ТКІД).

Примітки: Загальний процес цієї терапії полягає в тому, щоб спочатку отримати власні гемопоетичні стовбурові клітини пацієнта, розмножити та культивувати їх in vitro, потім за допомогою ретровірусу ввести функціональну копію гена ADA (аденозиндезамінази) у гемопоетичні стовбурові клітини та, нарешті, ввести модифіковані гемопоетичні стовбурові клітини для повторного введення в організм.Клінічні результати показують, що 3-річна виживаність пацієнтів з ADA-SCID, які отримували Strimvelis, становить 100%.

(2) Залмоксис

Компанія: Виробник Італії MolMed Company.

Час виходу на ринок: Отримано умовний дозвіл на продаж від Європейського Союзу в 2016 році.

Показання: Застосовується для допоміжної терапії імунної системи пацієнтів після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

Примітки: Zalmoxis — це алогенна імунотерапія геном самогубства Т-клітин, модифікована ретровірусними векторами.Цей метод використовує ретровірусні вектори для генетичної модифікації алогенних Т-клітин, так що генетично модифіковані Т-клітини експресують суїцидні гени 1NGFR і HSV-TK Mut2, що дозволяє людям використовувати препарати ганцикловіру (ганцикловір) у будь-який час, щоб знищити Т-клітини, які викликають несприятливі імунні реакції, запобігти можливому подальшому погіршенню GVHD і забезпечити післяопераційну реконструкцію імунної функції для гаплоідентичних пацієнтів з ТГСК Escor t.

(3) Інвосса-К

Компанія: розроблено TissueGene (KolonTissueGene).

Час виходу на ринок: схвалено для лістингу в Південній Кореї в липні 2017 року.

Показання: для лікування дегенеративного артриту колінного суглоба.

Примітки: Invossa-K - це алогенна клітинна генна терапія за участю хондроцитів людини.Алогенні клітини генетично модифіковані in vitro, і модифіковані клітини можуть експресувати та секретувати трансформуючий фактор росту β1 (TGF-β1) після внутрішньосуглобової ін’єкції.β1), тим самим покращуючи симптоми остеоартриту.Клінічні результати показують, що Invossa-K може значно полегшити артрит колінного суглоба.Він був скасований у 2019 році Корейським управлінням харчових продуктів і медикаментів, оскільки виробник неправильно позначив використовувані інгредієнти.

(4) Зінтегло

Компанія: Досліджено та розроблено bluebird bio.

Час виходу на ринок: схвалено Європейським Союзом для продажу в 2019 році та схвалено FDA для продажу в Сполучених Штатах у серпні 2022 року.

Показання: Для лікування трансфузійнозалежної β-таласемії.

Примітки: Zynteglo — це лентивірусна генна терапія in vitro, яка вводить функціональну копію нормального гена β-глобіну (ген βA-T87Q-глобіну) у гемопоетичні стовбурові клітини, отримані від пацієнта через лентивірусний вектор, а потім повторно вливає ці генетично модифіковані аутологічні гемопоетичні стовбурові клітини пацієнту.Коли пацієнт має нормальний ген βA-T87Q-глобіну, він може виробляти нормальний білок HbAT87Q, який може ефективно зменшити або усунути потребу в переливанні крові.Це одноразова терапія, призначена для заміни довічних переливань крові та довічного прийому ліків для пацієнтів віком від 12 років.

(5) Скайсона

Компанія: Досліджено та розроблено bluebird bio.

Час виходу на ринок: схвалено Європейським Союзом для продажу в липні 2021 року та схвалено FDA для продажу в Сполучених Штатах у вересні 2022 року.

Показання: Для лікування ранньої церебральної адренолейкодистрофії (CALD).

Примітки: Генна терапія Skysona є єдиною одноразовою генною терапією, схваленою для лікування ранньої стадії церебральної адренолейкодистрофії (CALD).Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D) — це лентивірусна гематопоетична стовбурова клітина in vitro для генної терапії Lenti-D.Загальна процедура терапії полягає в наступному: у пацієнта беруть аутологічні гемопоетичні стовбурові клітини, трансдукують і модифікують лентивірусом, що несе людський ген ABCD1 in vitro, а потім повторно вводять пацієнту.Застосовується для лікування пацієнтів віком до 18 років, носіїв мутації гена ABCD1 та CALD.

(6) Кімрія

КОМПАНІЯ: Розроблено Novartis.

Час виходу на ринок: схвалено FDA для продажу в серпні 2017 року.

Показання: Лікування В-клітинного гострого лімфобластного лейкозу (ГЛЛ) і рецидивуючого та рефрактерного ДЛБКЛ.

Примітки: Kymriah — це лентивірусний препарат для генної терапії in vitro, перша терапія CAR-T, схвалена для продажу в світі, націлена на CD19 і використовує костимулюючий фактор 4-1BB.Його ціна становить 475 000 доларів у США та 313 000 доларів у Японії.

(7) Yescarta

Компанія: розроблено Kite Pharma, дочірньою компанією Gilead (GILD).

Час виходу на ринок: схвалено FDA для продажу в жовтні 2017 року;Fosun Kite представила технологію Yescarta від Kite Pharma та виробляла її в Китаї після отримання дозволу.Схвалено для лістингу в країні.

Показання: Для лікування рецидивуючої або рефрактерної великоклітинної В-лімфоми.

Примітки: Yescarta — це ретровірусна генна терапія in vitro, яка є другою схваленою терапією CAR-T у світі.Він спрямований на CD19 і використовує костимулятор CD28.Його ціна в США становить 373 000 доларів.

(8) Текарт

Компанія: Розроблено Gilead (GILD).

Час виходу на ринок: схвалено FDA для продажу в липні 2020 року.

Показання: при рецидиві або рефрактерній мантійно-клітинній лімфомі.

Примітки: Tecartus — це аутологічна CAR-T-клітинна терапія, націлена на CD19, і це третя терапія CAR-T, схвалена для продажу у світі.

(9) Бреянці

КОМПАНІЯ: Розроблено Bristol-Myers Squibb (BMS).

Час виходу на ринок: схвалено FDA для продажу в лютому 2021 року.

Показання: рецидив або рефрактерна (R/R) великоклітинна В-клітинна лімфома (LBCL).

Примітки: Breyanzi — це генна терапія in vitro на основі лентивірусу, четверта терапія CAR-T, схвалена для продажу у світі, націлена на CD19.Схвалення Breyanzi є важливою віхою для Bristol-Myers Squibb у галузі клітинної імунотерапії, яку вона придбала, придбавши Celgene за 74 мільярди доларів у 2019 році.

(10) Абекма

Компанія: Спільно розроблено Bristol-Myers Squibb (BMS) і bluebird bio.

Час виходу на ринок: схвалено FDA для продажу в березні 2021 року.

Показання: рецидивна або рефрактерна множинна мієлома.

Примітки: Abecma — це генна терапія in vitro на основі лентивірусу, перша в світі терапія клітинами CAR-T, спрямована на BCMA, і п’ята терапія CAR-T, схвалена FDA.Принцип препарату полягає в експресії химерних рецепторів BCMA на власних Т-клітинах пацієнта за допомогою опосередкованої лентивірусом генної модифікації in vitro.Лікування для видалення генетично немодифікованих Т-клітин у пацієнтів, а потім повторного введення модифікованих Т-клітин, які шукають і вбивають ракові клітини, що експресують BCMA, у пацієнтів.

(11) Лібмелді

КОМПАНІЯ: Розроблено Orchard Therapeutics.

Час виходу на ринок: схвалено Європейським Союзом для лістингу в грудні 2020 року.

Показання: Для лікування метахроматичної лейкодистрофії (МЛД).

Примітки: Libmeldy — це генна терапія, заснована на аутологічних клітинах CD34+, генетично модифікованих in vitro лентивірусом.Клінічні дані показують, що одноразова внутрішньовенна інфузія Libmeldy може ефективно змінити перебіг МЛД із раннім початком порівняно з важкими руховими та когнітивними порушеннями у нелікованих пацієнтів того ж віку.

(12) Бенода

Компанія: розроблено WuXi Giant Nuo.

Час виходу на ринок: Офіційно схвалено NMPA у вересні 2021 року.

Показання: Лікування дорослих пацієнтів з рецидивом або рефрактерною великоклітинною В-лімфомою (r/r LBCL) після системної терапії другої лінії або вище.

Примітки: Beinoda — це генна терапія проти CD19 CAR-T, а також основний продукт компанії WuXi Juro.Це другий продукт CAR-T, схвалений у Китаї, за винятком рецидивуючих/рефрактерних великоклітинних В-клітинних лімфоїдів. WuXi Giant Nuo також планує розробити ін’єкції Regiorensai для лікування багатьох інших показань, включаючи фолікулярну лімфому (FL), мантійно-клітинну лімфому (MCL), хронічний лімфолейкоз (CLL), дифузну великоклітинну B-лімфому другої лінії ( DLBCL) і гострий лімфобластний лейкоз (ALL).

(13) ЦАРВИКТИ

Компанія: перший продукт Legend Biotech, схвалений для продажу.

Час виходу на ринок: схвалено FDA для продажу в лютому 2022 року.

Показання: для лікування рецидивуючої або рефрактерної множинної мієломи (R/R MM).

Примітки: CARVYKTI (ciltacabtagene autoleucel, скорочено Cilta-cel) — це імунна генна терапія CAR-T-клітин із двома однодоменними антитілами, націленими на антиген дозрівання B-клітин (BCMA).Дані показують, що CARVYKTI У пацієнтів з рецидивом або рефрактерною множинною мієломою, які отримували чотири або більше попередніх терапій (включаючи інгібітори протеасом, імуномодулятори та анти-CD38 моноклональні антитіла), було продемонстровано загальний рівень відповіді 98%.

(14)Ебвалло

КОМПАНІЯ: Розроблено Atara Biotherapeutics.

Європейська комісія (ЄК) для маркетингу в грудні 2022 року, це перша в світі універсальна Т-клітинна терапія, схвалена для маркетингу.

Показання: як монотерапія посттрансплантаційного лімфопроліферативного захворювання (EBV+PTLD), спричиненого вірусом Епштейна-Барра (EBV), пацієнти, які отримують лікування, повинні бути дорослими та дітьми старше 2 років, які раніше отримували принаймні одну іншу лікарську терапію.

Примітки: Ebvallo — це алогенна EBV-специфічна універсальна Т-клітинна генна терапія, яка націлена на клітини, інфіковані EBV, і знищує їх у спосіб, обмежений HLA.Схвалення цієї терапії ґрунтується на результатах основного клінічного дослідження фази 3, результати якого показали, що ORR у групі HCT і групі SOT становила 50%.Показник повної ремісії (CR) становив 26,3%, частота часткової ремісії (PR) становила 23,7%, а середній час до ремісії (TTR) становив 1,1 місяця.З 19 пацієнтів, які досягли ремісії, 11 мали тривалість відповіді (DOR) більше 6 місяців.Крім того, з точки зору безпеки, не спостерігалося побічних реакцій, таких як реакція «трансплантат проти хазяїна» (GvHD) або пов’язаний з Ebvallo синдром вивільнення цитокінів.

2. Генна терапія in vivo на основі вірусних векторів

(1) Gendicine/Jin Sheng

Компанія: Розроблено Shenzhen Saibainuo Company.

Час виходу на ринок: схвалено для розміщення в Китаї в 2003 році.

Показання: для лікування плоскоклітинного раку голови та шиї.

Примітка. Ін’єкція рекомбінантного аденовірусу p53 людини Gendicine/Jinyousheng — це препарат для генної терапії вектора аденовірусу з незалежними правами інтелектуальної власності, що належить Shenzhen Saibainuo Company.Аденовірус людини типу 5 складається з аденовірусу людини типу 5. Перший є основною структурою для протипухлинної дії препарату, а останній в основному діє як носій.Аденовірусний вектор переносить терапевтичний ген p53 у клітину-мішень, експресує ген супресора пухлини p53 у клітині-мішені та експресію його гена. Продукт може посилювати регуляцію різноманітних протиракових генів і знижувати активність різноманітних онкогенів, таким чином посилюючи ефект супресора пухлини в організмі та досягаючи мети знищення пухлин.

(2) Рігвір

Компанія: Розроблено компанією Latima, Латвія.

Час лістингу: схвалено для лістингу в Латвії в 2004 році.

Показання: Для лікування меланоми.

Примітки: «Рігвір» — генна терапія на основі генетично модифікованого вектора ентеровірусу ECHO-7.На даний момент препарат прийнятий в Латвії, Естонії, Польщі, Вірменії, Білорусі та ін., а також проходить реєстрацію EMA в країнах ЄС.Клінічні випадки за останні десять років довели, що онколітичний вірус Рігвір є безпечним та ефективним і може збільшити виживаність хворих на меланому в 4-6 разів.Крім того, ця терапія також застосовна для багатьох інших видів раку, включаючи колоректальний рак, рак підшлункової залози, рак сечового міхура, рак нирки, рак простати, рак легенів, рак матки, лімфосаркома тощо.

(3) Онкорин

Компанія: Розроблено Shanghai Sanwei Biological Company.

Час виходу на ринок: схвалено для розміщення в Китаї в 2005 році.

Показання: лікування пухлин голови та шиї, раку печінки, підшлункової залози, шийки матки та інших онкологічних захворювань.

Примітки: Онкорин (安科瑞) — це продукт генної терапії онколітичних вірусів, який використовує аденовірус як носій.Отримують онколітичний аденовірус, який може специфічно реплікуватися в пухлинах з дефіцитом гена p53 або аномальними, що призводить до лізису пухлинних клітин, тим самим вбиваючи пухлинні клітини.не пошкоджуючи нормальні клітини.Клінічні дослідження показали, що Ankerui має хорошу безпеку та ефективність при різних злоякісних пухлинах.

(4) Глібера

Компанія: Розроблено uniQure.

Час виходу на ринок: схвалено для лістингу в Європі в 2012 році.

Показання: Лікування дефіциту ліпопротеїнліпази (LPLD) з важкими або рецидивуючими епізодами панкреатиту, незважаючи на дієту з суворим обмеженням жирів.

Примітки: Glybera (alipogene tiparvovec) — це препарат для генної терапії на основі AAV, який використовує AAV як носій для трансдукції терапевтичного гена LPL у м’язові клітини, щоб відповідні клітини могли виробляти певну кількість ліпопротеїнліпази. Для полегшення захворювання ця терапія ефективна протягом тривалого часу (ефект препарату може тривати багато років) після введення.Препарат був вилучений з ринку в 2017 році. Причиною його вилучення можуть бути два фактори: висока ціна та обмежений ринковий попит.Середня вартість лікування препаратом досягає 1 мільйона доларів США, і наразі лише один пацієнт придбав і використав його.Хоча медична страхова компанія відшкодувала за це 900 000 доларів США, це також відносно великий тягар для страхової компанії.Крім того, показання, на які спрямований препарат, надто рідкісні, з частотою приблизно 1 на 1 мільйон і високим рівнем помилкових діагнозів.

(5) Імлігічний

Компанія: Розроблено Amgen.

Час виходу на ринок: у 2015 році його було схвалено для розміщення в США та Європейському Союзі.

Показання: лікування утворень меланоми, які неможливо повністю видалити хірургічним шляхом.

Примітки: Imlygic — це ослаблений вірус простого герпесу типу 1, який був модифікований за допомогою генетичної технології (видалення його фрагментів генів ICP34.5 та ICP47 та введення у вірус гена GM-CSF фактора стимуляції колоній макрофагів гранулоцитів людини) (HSV-1). Онколітичний вірус HSV-1 є першим схваленим FDA методом генної терапії онколітичних вірусів.Спосіб введення полягає в ін’єкції всередину ураження, яку можна вводити безпосередньо в ураження меланоми, щоб викликати розрив пухлинних клітин, вивільнити пухлинні антигени та GM-CSF і сприяти протипухлинній імунній відповіді.

(6) Люкстурна

Компанія: Розроблено Spark Therapeutics, дочірньою компанією Roche.

Час виходу на ринок: У 2017 році FDA схвалила його для продажу, а в 2018 році – у Європі.

Показання: Для лікування дітей і дорослих, які втратили зір внаслідок мутації гена подвійної копії RPE65, але зберегли достатню кількість життєздатних клітин сітківки.

Примітки: Luxturna — це генна терапія на основі AAV, яка вводиться шляхом субретинальної ін’єкції.Генна терапія використовує AAV2 як носій для введення функціональної копії нормального гена RPE65 у клітини сітківки пацієнта, щоб відповідні клітини експресували нормальний білок RPE65, заповнюючи дефіцит білка RPE65 у пацієнта, тим самим покращуючи зір пацієнта.

(7) Зольгенсма

Компанія: розроблено AveXis, дочірньою компанією Novartis.

Час виходу на ринок: схвалено FDA для продажу в травні 2019 року.

Показання: Лікування пацієнтів зі спінальною м'язовою атрофією (СМА) віком до 2 років.

Примітки: Zolgensma — це генна терапія, заснована на векторі AAV.Цей препарат є єдиним у світі одноразовим планом лікування спінальної м’язової атрофії, дозволеним для продажу.Випуск препарату відкриває нову еру в лікуванні спінальної м'язової атрофії.сторінки, це віха прогресу.Ця генна терапія використовує вектор scAAV9 для введення нормального гена SMN1 пацієнту шляхом внутрішньовенної інфузії для отримання нормального білка SMN1, таким чином покращуючи функцію уражених клітин, таких як рухові нейрони.Навпаки, препарати SMA Spinraza та Evrysdi потребують тривалого повторного дозування.Spinraza вводиться шляхом спинномозкової ін'єкції кожні чотири місяці, а Evrysdi є щоденним пероральним препаратом.

(8) Делітакт

Компанія: розроблено компанією Daiichi Sankyo Company Limited (TYO: 4568).

Час виходу на ринок: умовне схвалення від Міністерства охорони здоров’я, праці та соціального забезпечення Японії (MHLW) у червні 2021 року.

Показання: Для лікування злоякісної гліоми.

Примітки: Delytact є четвертим продуктом генної терапії онколітичних вірусів, схваленим у всьому світі, і першим препаратом онколітичних вірусів, схваленим для лікування злоякісної гліоми.Delytact — це генно-інженерний онколітичний вірус простого герпесу типу 1 (HSV-1), розроблений доктором Тодо та його колегами.Delytact вводить додаткові делеційні мутації в геном G207 ВПГ-1 другого покоління, посилюючи його селективну реплікацію в ракових клітинах і індукцію протипухлинної імунної відповіді, зберігаючи високу безпеку.Delytact є першим онколітичним ВПГ-1 третього покоління, який зараз проходить клінічну оцінку.Схвалення Delytact в Японії в основному базується на клінічних дослідженнях 2 фази з однією групою.У пацієнтів із рецидивною гліобластомою Delytact досяг первинної кінцевої точки — однорічної виживаності, і результати показали, що Delytact показав кращу ефективність порівняно з G207.Сильна реплікативна сила і висока протипухлинна активність.Це було ефективним у моделях солідних пухлин молочної залози, передміхурової залози, шванном, назофарингеальних, гепатоцелюлярних, колоректальних, злоякісних пухлин периферичних нервів і раку щитовидної залози.

(9) Upstaza

КОМПАНІЯ: Розроблено PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT).

Час виходу на ринок: схвалено Європейським Союзом для продажу в липні 2022 року.

Показання: для лікування декарбоксилази ароматичних L-амінокислот (AADC) схвалено для лікування пацієнтів віком від 18 місяців.

Примітки: Upstaza™ (eladocagene exuparvovec) є генною терапією in vivo з аденоасоційованим вірусом типу 2 (AAV2) як носієм.Пацієнти хворіють через мутації в гені, що кодує фермент AADC.AAV2 несе здоровий ген, що кодує фермент AADC.Формою генної компенсації досягається терапевтичний ефект.Теоретично одне введення діє протягом тривалого часу.Це перша на ринку генна терапія, яка вводиться безпосередньо в мозок.Дозвіл на продаж поширюється на всі 27 держав-членів ЄС, а також на Ісландію, Норвегію та Ліхтенштейн.

(10) Роктавіан

Компанія: Розроблено BioMarin Pharmaceutical (BioMarin).

Час виходу на ринок: схвалено для продажу Європейським Союзом у серпні 2022 р.;маркетинговий дозвіл Управління з лікарських засобів і продуктів охорони здоров’я Великобританії (MHRA) у листопаді 2022 року.

Показання: для лікування дорослих пацієнтів з важкою формою гемофілії А, у яких в анамнезі не спостерігалося пригнічення фактора FVIII і які мають негативний результат на антитіла AAV5.

Примітки: Roctavian (valoctocogene roxaparvovec) використовує AAV5 як вектор і використовує специфічний для печінки людини промотор HLP для стимулювання експресії людського фактора згортання крові VIII (FVIII) з видаленим доменом B.Рішення Європейської комісії схвалити маркетинг валоктокогену роксапарвовека базується на загальних даних проекту клінічної розробки препарату.Серед них результати III фази клінічного випробування GENER8-1 показали, що порівняно з даними за рік перед зарахуванням, після одноразової інфузії валоктокогену роксапарвовеку, щорічна частота кровотечі (ABR) у суб’єкта значно знижується, частота використання білкових препаратів рекомбінантного фактора коагуляції VIII (F8) знижується або активність F8 у крові в організмі значно підвищується.Через 4 тижні лікування суб’єктом річний рівень використання F8 і ABR, які вимагали лікування, зменшилися на 99% і 84% відповідно, і різниця була статистично значущою (p<0,001).Профіль безпеки був хорошим, і жоден суб’єкт не зазнав побічних ефектів інгібування фактора F8, злоякісних новоутворень або тромбозу, а також не повідомлялося про серйозні побічні ефекти, пов’язані з лікуванням (SAE).

(11) Хемгенікс

Компанія: Розроблено UniQure Corporation.

Час виходу на ринок: схвалено FDA для продажу в листопаді 2022 року.

Показання: Для лікування дорослих хворих на гемофілію В.

Примітки: Hemgenix — це генна терапія на основі вектора AAV5.Препарат оснащений варіантом гена фактора згортання крові IX (FIX) FIX-Padua, який вводиться внутрішньовенно.Після введення ген може експресувати фактор згортання крові FIX у печінці та секретувати після надходження в кров для виконання функції згортання, щоб досягти мети лікування, теоретично одне введення є ефективним протягом тривалого часу.

(12) Адстиладрин

Компанія: Розроблено Ferring Pharmaceuticals.

Час виходу на ринок: схвалено FDA для продажу в грудні 2022 року.

Показання: для лікування неінвазивного раку сечового міхура високого ризику (NMIBC), який не реагує на Bacillus Calmette-Guerin (BCG).

Примітки: Adstiladrin — це генна терапія, заснована на нереплікаційному аденовірусному векторі, який може надмірно експресувати білок інтерферону альфа-2b у клітинах-мішенях, і вводиться через сечовий катетер у сечовий міхур (вводиться раз на три місяці). Вірусний вектор може ефективно інфікувати клітини стінки сечового міхура, а потім надмірно експресувати білок інтерферону альфа-2b для надання терапевтичного ефекту. .Таким чином, цей новий метод генної терапії перетворює власні клітини стінки сечового міхура пацієнта на мініатюрну «фабрику», яка виробляє інтерферон, тим самим підвищуючи здатність пацієнта боротися з раком.

Безпека та ефективність адстиладрину оцінювалися в багатоцентровому клінічному дослідженні, яке включало 157 пацієнтів із високим ризиком БЦЖ-невідповіді на NMIBC.Пацієнти отримували адстиладрин кожні три місяці протягом 12 місяців або до появи неприйнятної токсичності для лікування або рецидиву високого ступеню NMIBC.Загалом 51 відсоток пацієнтів, які отримували адстиладрин, досягли повної відповіді (зникнення всіх ознак раку, виявлених під час цистоскопії, біопсії тканини та сечі).

3. Препарати малих нуклеїнових кислот

(1) Вітравен

Компанія: Спільно розроблено Ionis Pharma (раніше Isis Pharma) і Novartis.

Час виходу на ринок: у 1998 і 1999 роках він був схвалений для продажу FDA та ЄС EMA.

Показання: Для лікування цитомегаловірусного ретиніту у ВІЛ-позитивних пацієнтів.

Примітки: Vitravene — це антисмисловий олігонуклеотидний препарат, який є першим олігонуклеотидним препаратом, дозволеним для продажу у світі.На початковому етапі лістингу ринковий попит на препарати проти ЦМВ був дуже гострим;пізніше, завдяки розвитку високоактивної антиретровірусної терапії, кількість випадків ЦМВ різко знизилася.Через низький ринковий попит препарат був виведений на ринок у 2002 і 2006 рр. Вихід з нього в країнах ЄС і США.

(2) Макуген

Компанія: Спільно розроблено Pfizer і Eyetech.

Час виходу на ринок: схвалено для лістингу в Сполучених Штатах у 2004 році.

Показання: Для лікування неоваскулярної вікової дегенерації жовтої плями.

Примітки: Macugen — це пегільований модифікований олігонуклеотидний препарат, який може націлюватися та зв’язувати фактор росту ендотелію судин (підтип VEGF165), а метод введення — інтравітреальна ін’єкція.

(3) Дефітеліо

Компанія: Розроблено Jazz Pharmaceuticals.

Час виходу на ринок: було схвалено для продажу Європейським Союзом у 2013 році та схвалено FDA для продажу в березні 2016 року.

Показання: для лікування венооклюзійної хвороби печінки, пов’язаної з нирковою або легеневою дисфункцією після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

Примітки: Дефітеліо є олігонуклеотидним препаратом, який є сумішшю олігонуклеотидів із властивостями плазміну.Знято з ринку в 2009 році з комерційних причин.

(4) Кінамро

Компанія: Спільно розроблено Ionis Pharma та Kastle.

Час виходу на ринок: у 2013 році його було схвалено для продажу в Сполучених Штатах як орфанний препарат.

Показання: для допоміжного лікування гомозиготної сімейної гіперхолестеринемії.

Примітки: Kynamro — це антисмисловий олігонуклеотидний препарат, який є антисмисловим олігонуклеотидом, націленим на мРНК людського apo B-100.Кінамро вводять у дозі 200 мг підшкірно 1 раз на тиждень.

(5) Спінраза

Компанія: Розроблено Ionis Pharmaceuticals.

Час виходу на ринок: схвалено FDA для продажу в грудні 2016 року.

Показання: Для лікування спінальної м'язової атрофії (СМА).

Примітки: Спінраза (нусінерсен) є антисмисловим олігонуклеотидним препаратом.Зв’язуючись із сайтом розщеплення екзону 7 SMN2, Spinraza може змінити розщеплення РНК гена SMN2, тим самим збільшуючи виробництво повністю функціонального білка SMN.У серпні 2016 року BIOGEN скористався опціоном на придбання глобальних прав на Spinraza.Перше клінічне випробування препарату Спінраза на людях було розпочато лише в 2011 році. Лише за 5 років у 2016 році FDA схвалила його для продажу, що свідчить про повне визнання FDA його ефективності.Препарат був схвалений для продажу в Китаї в квітні 2019 року. Весь цикл схвалення Spinraza в Китаї становив менше 6 місяців, і минуло 2 роки і 2 місяці з моменту, коли Spinraza була вперше схвалена в Сполучених Штатах.Швидкість лістингу в Китаї вже дуже висока.Це також пов’язано з тим, що 1 листопада 2018 року Центр оцінки лікарських засобів випустив «Повідомлення про публікацію переліку першої партії нових іноземних препаратів, терміново необхідних у клінічній практиці», і був включений до першої партії з 40 нових зарубіжних препаратів для прискореного розгляду, серед яких була Spinraza.

(6) Exondys 51

Компанія: Розроблено AVI BioPharma (пізніше перейменована на Sarepta Therapeutics).

Час виходу на ринок: У вересні 2016 року FDA схвалила його для продажу.

Показання: Для лікування м’язової дистрофії Дюшенна (МДД) з мутацією гена, що пропускає екзон 51, у гені МДД.

Примітки: Exondys 51 є антисмисловим олігонуклеотидним препаратом, антисмисловий олігонуклеотид може зв’язуватися з положенням екзону 51 пре-мРНК гена МДД, що призводить до утворення зрілої мРНК, частина екзону 51 блокується. Видалення, тим самим частково коригуючи рамку зчитування мРНК, допомагаючи пацієнтам синтезувати деякі функціональні форми дистрофіну, який є коротким ніж звичайний білок, тим самим покращуючи симптоми пацієнта.

(7) Тегеді

Компанія: Розроблено Ionis Pharmaceuticals.

Час виходу на ринок: було схвалено для продажу Європейським Союзом у липні 2018 року.

Показання: Для лікування спадкового транстиретинового амілоїдозу (hATTR).

Примітки: Tegsedi є антисмисловим олігонуклеотидним препаратом, спрямованим на мРНК транстиретину.Це перший у світі препарат, схвалений для лікування hATTR.Вводиться шляхом підшкірної ін’єкції.Препарат зменшує вироблення білка ATTR, націлюючись на мРНК транстиретину (ATTR), і має хороше співвідношення користі та ризику при лікуванні ATTR, а нейропатія та якість життя пацієнта були суттєво покращені, і він сумісний з типами мутацій TTR. Ні стадія захворювання, ні наявність кардіоміопатії не були актуальними.

(8) Onpattro

Компанія: Спільно розроблено Alnylam Corporation і Sanofi Corporation.

Час виходу на ринок: схвалено для лістингу в Сполучених Штатах у 2018 році.

Показання: Для лікування спадкового транстиретинового амілоїдозу (hATTR).

Примітки: Onpattro — це препарат siRNA, націлений на мРНК транстиретину, який зменшує вироблення білка ATTR у печінці та зменшує накопичення амілоїдних відкладень у периферичних нервах шляхом націлювання на мРНК транстиретину (ATTR), тим самим покращуючи та полегшуючи симптоми захворювання.

(9) Гівлаарі

Компанія: Розроблено Alnylam Corporation.

Час виходу на ринок: схвалено FDA для продажу в листопаді 2019 року.

Показання: Для лікування гострої печінкової порфірії (ГПП) у дорослих.

Примітки: Гівлаарі є препаратом siRNA, який є другим препаратом siRNA, схваленим для продажу після Onpattro.Спосіб введення - підшкірна ін'єкція.Препарат націлений на мРНК білка ALAS1, і щомісячне лікування Givlaari може значно та назавжди знизити рівень ALAS1 у печінці, тим самим знижуючи рівні нейротоксичної ALA та PBG до нормального діапазону, тим самим полегшуючи симптоми захворювання пацієнта.Дані показали, що у пацієнтів, які отримували Givlaari, кількість судом зменшилася на 74% порівняно з групою плацебо.

(10) Вйондис53

КОМПАНІЯ: Розроблено Sarepta Therapeutics.

Час виходу на ринок: схвалено FDA для продажу в грудні 2019 року.

Показання: для лікування пацієнтів з МДД з мутацією сплайсингу в екзоні 53 гена дистрофіну.

Примітки: Vyondys 53 — це антисенсовий олігонуклеотидний препарат, який націлений на процес сплайсингу пре-мРНК дистрофіну.Екзон 53 є частково усіченим, тобто відсутнім у зрілій мРНК, і призначений для виробництва усіченого, але все ще функціонального дистрофіну, таким чином покращуючи фізичну здатність пацієнтів.

(11) Вайлівра

Компанія: Розроблено Ionis Pharmaceuticals та її дочірньою компанією Akcea Therapeutics.

Час виходу на ринок: було схвалено для продажу Європейським агентством з лікарських засобів (EMA) у травні 2019 року.

Показання: як допоміжна терапія на додаток до контролю дієти у дорослих пацієнтів із синдромом сімейної хіломікронемії (СХС).

Примітки: Waylivra — це антисмисловий олігонуклеотидний препарат, який є першим препаратом, схваленим для продажу у світі для лікування FCS.

(12) Leqvio

Компанія: Розробник Novartis.

Час виходу на ринок: схвалено Європейським Союзом для продажу в грудні 2020 року.

Показання: Для лікування дорослих із первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготною сімейною та несімейною) або змішаною дисліпідемією.

Примітки: Leqvio — це препарат siRNA, націлений на мРНК PCSK9.Це перша в світі терапія siRNA для зниження холестерину (ЛПНЩ).Вводиться шляхом підшкірної ін’єкції.Препарат знижує рівень білка PCSK9 через РНК-інтерференцію, тим самим знижуючи рівень холестерину ЛПНЩ.Клінічні дані показують, що для пацієнтів, які не можуть знизити рівень холестерину ЛПНЩ до цільового рівня після лікування максимальною переносимою дозою статинів, Leqvio може знизити рівень холестерину ЛПНЩ приблизно на 50%.

(13) Oxlumo

Компанія: Розроблено Alnylam Pharmaceuticals.

Час виходу на ринок: схвалено Європейським Союзом для продажу в листопаді 2020 року.

Показання: Для лікування первинної гіпероксалурії 1 типу (PH1).

Примітки: Oxlumo — це препарат siRNA, спрямований на мРНК гідроксиацидоксидази 1 (HAO1), а метод введення — підшкірна ін’єкція.Препарат було розроблено з використанням новітньої стабілізаційної хімії Alnylam, технології кон’югації ESC-GalNAc, яка дозволяє підшкірно вводити siRNA з більшою наполегливістю та ефективністю.Препарат руйнує або пригнічує мРНК гідроксиацидоксидази 1 (HAO1), знижує рівень гліколатоксидази в печінці, а потім споживає субстрат, необхідний для виробництва оксалату, зменшуючи вироблення оксалату, щоб контролювати прогресування захворювання у пацієнтів і покращувати симптоми захворювання.

(14) Вільтепсо

Компанія: Розроблено NS Pharma, дочірньою компанією Nippon Shinyaku.

Час виходу на ринок: схвалено FDA для продажу в серпні 2020 року.

Показання: Для лікування м’язової дистрофії Дюшенна (МДД) з мутацією гена, що пропускає екзон 53, у гені МДД.

Примітки: Viltepso — це антисмисловий олігонуклеотидний препарат, який може зв’язуватися з позицією екзону 53 пре-мРНК гена DMD, спричиняючи вирізання частини екзону 53 після утворення зрілої мРНК, таким чином частково коригуючи рамку зчитування мРНК. Коробка допомагає пацієнтам синтезувати деякі функціональні форми дистрофіну, коротші за нормальні білки, тим самим покращуючи симптоми. пацієнтів.

(15) Amondys 45

Компанія: Розроблено Sarepta Therapeutics.

Час виходу на ринок: схвалено FDA для продажу в лютому 2021 року.

Показання: Для лікування м’язової дистрофії Дюшенна (МДД) з мутацією гена, що пропускає екзон 45, у гені МДД.

Примітки: Amondys 45 є антисмисловим олігонуклеотидним препаратом, антисмисловий олігонуклеотид може зв’язуватися з положенням екзону 45 пре-мРНК гена МДД, в результаті чого частина екзону 45 блокується після утворення зрілої мРНК. Видалення, тим самим частково коригуючи рамку зчитування мРНК, допомагаючи пацієнтам синтезувати деякі функціональні форми дистрофіну, який є коротше звичайного білка, тим самим покращуючи симптоми пацієнта.

(16) Амвуттра (вутрісіран)

Компанія: Розроблено Alnylam Pharmaceuticals.

Час виходу на ринок: схвалено FDA для продажу в червні 2022 року.

Показання: Для лікування спадкового транстиретинового амілоїдозу з полінейропатією (hATTR-PN) у дорослих.

Примітки: Amvuttra (Vutrisiran) — це препарат siRNA, націлений на мРНК транстиретину (ATTR), який вводиться шляхом підшкірної ін’єкції.Vutrisiran базується на конструкції платформи доставки кон’югату Alnylam Enhanced Stability Chemistry (ESC)-GalNAc із підвищеною ефективністю та метаболічною стабільністю.Схвалення терапії ґрунтується на 9-місячних даних клінічного дослідження III фази (HELIOS-A), і загальні результати показують, що терапія покращила симптоми hATTR-PN, а стан понад 50% пацієнтів змінився або припинився погіршення.

4. Інші препарати генної терапії

(1) Рексин-Г

Компанія: Розроблено Epeius Biotech.

Час виходу на ринок: у 2005 році він був схвалений для продажу Філіппінським управлінням з контролю за продуктами й ліками (BFAD).

Показання: для лікування прогресуючих ракових захворювань, стійких до хіміотерапії.

Примітки: Rexin-G - це ін'єкція наночастинок, навантажених генами.Він вводить мутантний ген цикліну G1 у клітини-мішені через ретровірусний вектор для спеціального знищення солідних пухлин.Спосіб введення - внутрішньовенна інфузія.Як препарат, націлений на пухлину, який активно шукає та знищує метастатичні ракові клітини, він має певну лікувальну дію на пацієнтів, у яких інші протиракові препарати, включно з біопрепаратами націленого дії, не дали результатів.

(2) Неоваскулген

Компанія: Розроблено Інститутом стовбурових клітин людини.

Час лістингу: було схвалено для лістингу в Росії 7 грудня 2011 року, а потім запущено в Україні в 2013 році.

Показання: для лікування захворювань периферичних судин, включаючи тяжку ішемію кінцівок.

Примітки: Neovasculgen - це генна терапія на основі ДНК-плазмід.Ген фактора росту ендотелію судин (VEGF) 165 конструюється на плазмідному каркасі та вводиться пацієнтам.

(3) Collategene

Компанія: Спільно розроблено Університетом Осаки та компаніями венчурного капіталу.

Час виходу на ринок: схвалено Міністерством охорони здоров’я, праці та соціального забезпечення Японії в серпні 2019 року.

Показання: Лікування критичної ішемії нижніх кінцівок.

Примітки: Collategene — це генна терапія на основі плазмід, перший вітчизняний препарат для генної терапії, вироблений AnGes, компанією генної терапії в Японії.Основним компонентом цього препарату є оголена плазміда, що містить послідовність гена фактора росту гепатоцитів людини (HGF).Якщо препарат вводити в м’язи нижніх кінцівок, виражений HGF сприятиме утворенню нових кровоносних судин навколо закупорених кровоносних судин.Клінічні випробування підтвердили його вплив на лікування виразок.

Як Foregene може допомогти розвитку генної терапії?

Ми допомагаємо заощадити час скринінгу під час широкомасштабного скринінгу на ранній стадії розробки ліків siRNA.

Детальніше відвідайте:

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-direct-rt-qpcr-series/